Wnt/β-catenin 通路是一种高度保守的信号通路，在广泛的生物功能中发挥着不可替代的作用，比如细胞增殖、分化、凋亡、迁移和组织稳态等【1-3】。Wnt/β‑catenin 通路的异常激活会导致细胞核内 β-catenin 的积累，与细胞核内的 TCF、BCL9 和 CBP/p300 相互作用，激活下游基因转录，这与多种肿瘤（如结直肠癌、肝癌、胃癌及乳腺癌等）的发生密切相关，其中结直肠癌中该信号通路基因突变高达80%以上【4-7】，多种 β-catenin 抑制剂也在动物实验上证明有很好的肿瘤抑制和肿瘤免疫激活效果【8-10】。然而，由于 β-catenin 的蛋白表面平坦，一直以来被称为“难成药靶点”。相比于小分子和线肽药物形式，环肽具有其独特的优势：因熵减少而进一步增强的亲和力、更强的蛋白酶水解抗性和更佳的透膜性，是潜在的更佳的药物形式。
然而，大多数环肽发现方法是以亲和力为指标进行高通量筛选，对靶点难以进行功能性实验筛选。且开发流程复杂、耗时，难以满足快速迭代的研发需求。
图1：药物发现中的最新肽类筛选技术
深势科技开发的 RiDYMO® 平台是一个基于 AI for Science 的高效 Hit 发现和优化平台，它融合了人工智能、物理算法和实验，为Hit发现和优化提供全面的端到端支持。平台收集了数百种天然氨基酸和非天然氨基酸分子切块，构建了超过1012的环肽分子库以及口服大环分子库。利用 RiDYMO®平台，能够快速完成环肽分子的高质量设计、筛选和迭代。
图2：RiDYMO®：基于 AI for Science 的高效 Hit 发现和优化平台
针对该靶点具体的研究方法与过程如下：
靶标蛋白结构建模和优化：基于 RiDYMO® 平台对 β-catenin 蛋白结构进行优化，以获得更优的蛋白结合界面用于指导后续的分子发现。环肽分子设计：使用 RiDYMO® 平台构建的口服环肽库进行高通量筛选与设计，主要流程包括分子切块富集、环肽采样与富集、结合自由能计算，增强采样分子动力学复合物稳定性评估等。
图3：基于RiDYMO®平台的环肽筛选流程示意图
环肽合成与测试：首批29个分子通过固相合成-液相环化获得，其中12个化合物展示出 IC50≤10 μM 的 PPI 抑制效率，阳性率超过40%。其中，代表性化合物24有效结合 β-catenin（ SPR ），破坏 β-catenin/BCL9 相互作用（ AlphaScreen ），抑制 Wnt/β-catenin 信号通路（ Reporter ）。
图4：29个环肽分子实验结果深势科技药物发现部联席总裁王冬冬表示：“RiDYMO® 平台一直致力于挑战难成药靶点，解决难成药靶点的结构优化和生理条件下的动力学问题。同时，RiDYMO® 平台面向更广阔的化学空间，能够快速完成高质量化合物的设计、评估和实验测试。在这一极具潜力的体系中，RiDYMO® 平台在蛋白结构优化和透膜环肽分子的开发中发挥了重要作用。我们期待进一步推动口服环肽药物研发进程，为整个行业的创新和发展注入新的活力。”关于 RiDYMO® 高质量 Hit 发现和优化平台
RiDYMO® 是深势科技基于AI for Science开发的高质量Hit发现和优化平台，依托自主研发的Hermite®计算药物设计软件，旨在通过创新的人工智能、物理算法和高通量实验，解锁难成药靶点的动力学机制，探索更广泛的小分子、大环分子及环肽分子的化学空间。该平台特别在口服大环分子设计方面拥有独特优势，结合平行化合成可快速交付创新的药物候选化合物。作为其核心算法之一的强化动力学（Reinforced Dynamics, RiD）【11】在分子模拟采样效率上实现了近百倍的提升，通过充分结合神经网络的高维表征能力，RiD能有效捕捉复杂生物大分子体系中的动态构象变化。RiDYMO® 已成功应用于多个项目，包括c-Myc、GPX4的小分子发现，以及环肽和 ADC 等其他形式的药物，充分展示了其在创新药物发现中的强大潜力。更多信息欢迎访问：https://www.dp.tech/services/medicine关于 Hermite® 药物设计软件
Hermite® 是深势科技打造的 AI for Science 加持的新一代药物计算设计平台，为临床前药物研发提供一站式计算解决方案，包含行业领先的自由能微扰计算工具 Uni-FEP、超高通量虚拟筛选工具 Uni-VSW 等核心模块，赋能蛋白结构预测、靶标确证、苗头化合物发现、先导物优化等多个环节。Hermite® 提供了基于网页的交互式全新分子展示体验，能对项目、成员、数据进行细粒度管理，具有完备资质认证和多层级安全防护，支持在线使用和私有化部署。Hermite® 平台深受客户信赖，已有超六成国内头部行业用户选择使用 Hermite® 平台，应用于超过50个药物管线项目中，客户累计开展 Hermite® Uni-FEP 计算任务超过20万次。更多信息欢迎访问：https://www.dp.tech/product/hermite关于深势科技
深势科技是全球AI for Science领导者，AI for Science 即运用 AI 学习一系列的科学原理和科学知识，并进一步解决科学研究和工业研发领域的关键问题。依托在交叉学科领域的深耕，构建了“深势·宇知”AI for Science大模型体系，并进一步解决科学研究和工业研发领域的关键问题，将众多学科的科研方法从“实验试错 / 计算机”时代带入了“预训练模型时代”，形成了AI for Science的“创新-落地”链路和开放生态，构建了基于AI for Science的微尺度工业基础设施，赋能“千行百业”，为人类经济发展最基础的生物医药、能源、材料和信息科学与工程研究打造新一代工业设计与仿真系统。深势科技是国家高新技术企业、国家专精特新“小巨人”企业，在北京、上海、深圳等城市布局研发中心。科研技术团队由中国科学院院士领衔，汇集了超百位数学、物理、化学、生物、材料、计算机等多个领域的优秀青年科学家和工程师，其中博士及博士后在公司成员中占比超过35%。核心成员获得过2020年全球高性能计算领域的最高奖项“戈登贝尔奖”，相关工作入选2020年中国十大科技进展和全球 AI 领域十大技术突破。参考文献
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